Ciclo de Krebs en profundidad: fases, regulación, balance global.

El ciclo de Krebs es una ruta metabólica compuesta por 8 reacciones químicas secuenciales en las que una molécula de acetil-CoA se oxida por completo, liberando dos moléculas de dióxido de carbono (CO2), energía en forma de ATP ó GTP, y poder reductor, en forma de NADH + H+ y FADH2.

En este apartado se trata al ciclo de Krebs con un nivel académico universitario, si estás en bachillerato o acabas de empezar con el catabolismo, puedes pinchar aquí abajo.

Respiración celular Bachillerato

En procariotas el ciclo de Krebs ocurre en el citosol, pero en eucariotas tiene lugar en la matriz mitocondrial. Además en eucariotas el ciclo de Krebs tiene carácter anfibólico, es decir, forma parte del catabolismo de glúcidos, lípidos y proteínas, pero también puede ser usado en el anabolismo como productor de intermediarios.

El paso previo que conecta la glucólisis con el ciclo de Krebs, y que forma parte de su regulación, es la descarboxilación del piruvato que puedes encontrar aquí.

Descarboxilación del piruvato

También se puede formar acetil-coA en la B-oxidación de ácidos grasos. Catabolismo de aminoácidos ?¿¿

Ciclo de Krebs paso a paso

El ciclo de Krebs es un circuito «circular» de ocho reacciones, en la que el producto de la última etapa es el reactivo de la primera.

Descarboxilación y generación de energía

Ciclo de Krebs, Ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Ciclo del ácido cítrico
Ciclo de Krebs
  1. Formación de citrato: el primer reactivo del ciclo es el oxalacetato, un compuesto de 4 carbonos  al que la citrato sintasa une el acetil-CoA formando el citrato (de 6 carbonos). En la reacción la coenzima A se hidroliza y se libera.Ciclo de Krebs, Ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Ciclo del ácido cítrico, citrato, acetil, oxalacetato
  2. Formación del isocitrato: La aconitasa, una enzima ferrosulfurada, transforma el citrato en isocitrato en una reacción en la que ocurren una deshidratación y una hidratación de forma sucesiva. Existe por lo tanto una molécula intermediaria, el cis-aconitato, que no abandona el centro activo de la aconitasa.Ciclo de Krebs, Ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Ciclo del ácido cítrico
  3. Descarboxilación y oxidación del isocitrato: El isocitrato se une rápidamente a la isocitrato deshidrogenasa en presencia de manganeso o magnesio y oxida al isocitrato. En este proceso se libera una molécula de CO2 y se forma α-cetoglutarato, una molécula de cinco carbonos. La isocitrato deshidrogenasa de la mitocondria usa como cofactor NAD+ reduciéndolo a NADH + H+ , mientras que la que se encuentra en el citosol y a veces en la mitocondria utiliza NADP+ reduciéndolo a NADPH + H+ tan necesario en las reacciones anabólicas.Ciclo de Krebs, Ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Ciclo del ácido cítrico
  4. Descarboxilación y oxidación del α-cetoglutarato: la α-cetoglutarato deshidrogenasa oxida al α-cetoglutarato, liberando la segunda molécula de CO2, mientras que el NAD+ se reduce a NADH + H+. En esta reacción la molécula de 4 carbonos resultante se una a la coenzima A formando succinil-CoA. Esta reacción es análoga a la que ocurre en la descarboxilación del pirúvico, y ambos complejos enzimáticos son homólogos.Ciclo de Krebs, Ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Ciclo del ácido cítrico
  5. Generación de energía: El succinil-CoA se une a la succinil-CoA sintetasa que libera la coenzima A, produciendo succinato y liberando gran cantidad de energía. Esta energía es aprovechada para formar un enlace rico en energía en una fosforilación a nivel de sustrato. Según el tipo de succinil-CoA sintetasa que haya en la célula el aceptor del grupo fosfato puede ser ADP o GDP, produciéndose ATP  o GTP, que son equivalentes energéticamente. Además el GTP es capaz de ceder su enlace rico en energía al ATP gracias a una nucleosido difosfato quinasa sin gastar energía.

Reorganización de grupos funcionales para regenerar oxalacetato

Para formar el oxalacetato un grupo metilo tiene que convertirse en carbonilo; tal y como ocurre en la β-oxidación de ácidos grasos se necesitan dos oxidaciones y una hidratación.

6. Oxidación del succinato: La succinato deshidrogenasa es una proteína ferrosulfurada que se encuentra anclada en la membrana interna mitocondrial, oxida el succinato a fumarato, transfiriendo los dos átomos de hidrógeno al FAD que se reduce a FADH2. Se utiliza FAD como aceptor del hidrógeno ya que la energía que se libera es insuficiente para reducir NAD+. La succinato deshidrogenasa está íntimamente unida a la cadena transportadora de electrones y los electrones del FADH2 se incorporan directamente a la cadena.

7. Hidratación del fumarato: La fumarasa añade una molécula de agua al fumarato convirtiéndolo en L-malato.Ciclo de Krebs, Ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Ciclo del ácido cítrico

8. Oxidación del L-malato: La malato deshidrogenasa oxida al malato transformándolo en oxalacetato, el primer reactivo del ciclo. Para oxidar el malato, un NAD+ se reduce a NADH + H+. El equilibrio de esta reacción está desplazado a la izquierda, y es gracias a la afinidad que la citrato sintasa (primera enzima del ciclo) tiene por el oxalacetato que se puede continuar con el ciclo.Ciclo de Krebs, Ciclo de los ácidos tricarboxílicos, Ciclo del ácido cítrico

Funciones del ciclo de Krebs

  • Es el mayor productor de CO2 de tejidos animales.
  • Suministra precursores para a biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
  • Permite el almacenamiento energético de triglicéridos, ya que se trata de una ruta anfibólica y cuando hay exceso de energía forma parte del anabolismo de ácidos grasos.
  • Genera gran cantidad de poder reductor que se acaba traduciendo en la cadena respiratoria en producción de ATP.
  • Sus componentes regulan directamente (como precursores) o indirectamente (alostéricamente) otras rutas metabólicas.

Regulación del ciclo de Krebs

La velocidad del ciclo de krebs está regulada  para satisfacer las necesidades energéticas de la célula y para ello utiliza diferentes mecanismos de control:

  • Disponibilidad de sustratos: concentraciones bajas de NAD+ y FAD inhiben el ciclo porque la célula tiene energía.
  • Acumulación de productos intermediarios.
  • Regulación alostérica de los 3 puntos de control:
    1. La citrato sintasa es inhibida alostéricamente por ATP.
    2. La isocitrato deshidrogenasa es activada alostéricamente por ADP, ya que aumenta la afinidad por el sustrato, e inhibida alostéricamente por ATP y NADH.
    3. El complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa que es análogo al complejo piruvato deshidrogenasa y su regulación también: Se inhibe por  los productos de la reacción que cataliza (succinil-CoA y NADH) y por una alta concentración de ATP.

Balance del ciclo de Krebs

Por cada vuelta en el ciclo, es decir, con cada molécula de acetil-CoA que entra en el ciclo:

  • Se liberan dos moléculas de CO2 debido a dos carboxilaciones consecutivas.
  • Se genera un enlace fosfato de alta energía en forma de GTP ó ATP
  • Hay cuatro reacciones de oxidación-reducción, por las que cuatro pares de hidrógenos salen del ciclo reduciendo 3 NAD+ y 1 FAD+ que producen 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2  que irán a la cadena transportadora de electrones.
  • Se necesitan dos moléculas de agua.

Acetil-CoA + 2 H2O + GDP + 3 NAD+ + 1 FAD+ –> 2 CO2 + GTP + 3 NADH + 3 H+ + 1 FADH2

Si ponemos como ejemplo que nos encontramos en el catabolismo de glúcidos y el Acetil-CoA que entra en el ciclo lo hace como consecuencia de la rotura de una glucosa, entonces necesitaremos 2 vueltas de ciclo para oxidar ambas moléculas de acetil-coA .

2 Acetil-CoA + 4 H2O + 4 GDP + 6 NAD+ + 2 FAD+ –> 4 CO2 + 2 GTP + 6 NADH + 6 H+ + 2 FADH2

 

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